La zone de Saint François était hors de l'enceinte urbaine jusqu'en 1460, puis, vue l'insistance du Pape Pie II qui avait la sépulture de ses parents dans l'église de Saint François, elle fut incluse dans l'actuelle enceinte défensive.
L'édifice sacré fut commencé en 1326 et terminé en 1475.
La façade est une œuvre moderne, en style néogothique et fut terminée en 1913.
L'intérieur une immense et grandiose nef gothique qui se distingue par des parois où s'alternent des bandes de marbre blanc et noir, présente dans le transept gauche deux chapelles avec des fresques des frères Lorenzetti Pietro et Ambrogio.
Dans la première Chapelle la Crucifixion est une œuvre hautement tragique et d'une grande force expressive due au pinceau de Pietro.
Dans la troisième chapelle c'est Ambrogio qui peint Saint Ludovic D'Anjou aux pieds du Pape Boniface VIII et le martyre des moines franciscains à Cetua au Maroc. Ces œuvres des frères Lorenzetti sont datables entre 1331 et 1335.
Dans une chapelle moderne on conserve le «miracle eucharistique de Sienne»: il s'agit de deux cents hosties consacrées qui furent volées en 1730 puis retrouvées dans l'église Santa Maria in Provenzano. Reportées à San Francesco avec une cérémonie solennelle, ces hosties sont restées depuis lors fraîches et intactes et on peut les admirer dans un très riche ostensoir moderne.
A la sortie de l'église, sur le côté droit de la place, se trouve l'
Oratoire de Saint Bernardin, dédié à un autre grand saint siennois, Bernardin Albizzeschi, qui vécut entre 1380 et 1444, et, qui bien qu'étant natif de Massa Marittima, fut dit De Sienne car c'était la ville d'origine de sa famille et qu'il y avait longuement exercé son action de réforme de l'Ordre franciscain et de pacification entre les factions politiques qui luttaient pour le pouvoir.
L'Oratoire est constitué d'un oratoire supérieur et d'un oratoire inférieur; le supérieur est particulièrement intéressant pour ses parois recouvertes de bois et de décors en stuc, selon un dessin d'une grande élégance, terminé en 1496 et enrichi de tableaux du XVI° siècle, parmi lesquels se distinguent ceux de Sodoma et de Beccafumi.
De la Place Saint François, en prenant le début de la rue dei Rossi, par la rue des Baroncelli et rue del Fosso, on arrive à l'église S. Maria in Provenzano.